毕节一中始建于1931年，1963年改称贵州省毕节第一中学，简称毕节一中。

2000年初中停办成为毕节市最早的独立高中。

2012年更名为毕节市第一中学。

2015年9月学校搬迁至毕节市金海湖经济开发区双山镇幺塘村。截至2018年9月，毕节市第一中学新校区占地311983.74平方米，规模为160个班、7500人的封闭式寄宿制学校。