古代，恩施是廪君的领地。春秋，地属巴国；战国，属楚巫郡；进入封建社会后，恩施市境秦属南郡，三国吴及晋属建平郡，名沙渠县；南北朝，后周置施州及清江郡；隋改庸州；唐为施州，后改清江郡、清化郡，又复为施州；宋、元均为施州；明为施州卫；清初因之。雍正六年（1728年）设恩施县，雍正十三年（1736年改土归流，为施南府附郭县。中华民国初年，府存县，直隶湖北省；旋先后隶湖北荆南道、荆宜道、施鹤道和鄂西行政区。

1949年成立恩施县人民政府。

1983年成立鄂西土家族苗族自治州，1993年，经国务院批准，鄂西土家族苗族自治州更名为恩施土家族苗族自治州。从2005年开始，州庆日定为8月19日。