印第安人是路州最早的居民。

16世纪欧洲探险者初抵该地。

1682年，法国殖民者法国国王路易十四的名字将此地命名为“路易斯安那”。自1699年起，法国殖民者建立该地多个殖民点。法属路易斯安那领地最初包括美国中部由密西西比河口至加拿大边境的很大一部分地区。

1803年，拿破仑将整个路易斯安那领地以每英亩4美分的低价卖给美国，史称“Louisiana Purchase”。此后，美国政府从路易斯安那领地中先后划分出15个州。

1812年4月30日，路州成为美国第18个州。