战国时期，随着秦国的日益强大，关东六国已经意识到只有合纵才能抗秦。

在战国时期，关东六国发动了数次合纵伐秦的活动，但是由于六国之间互相征战数百年，六国之间根本无法全心全意的合纵在一起；加上秦国的军事威胁和连横活动，使得六国的合纵活动最终都以破产而告终。第一次合纵发生在公元前318年，当时的秦国刚刚开始出关东进，首当其冲的是魏国、韩国，而对其他的国家并没有多大的威胁。魏相公孙衍，为了抵抗秦国的东进，开始发动第一次合纵抗秦的活动。但是齐、燕、楚等国并没有感受到秦国的威胁，所以这次合纵齐国根本就没有出兵，燕国和楚国则对抗秦兴趣不大，只有三晋比较积极。结果，在第二年，秦军在修鱼大败三晋联军，第一次合纵抗秦就这么失败了。公元前298年，齐国正处于强势期，孟尝君决定和秦国为敌，联合韩、魏一起抗秦。这次合纵抗秦和秦国作战了三年之久，曾经一度攻到了秦国的函谷关，逼迫秦国归还部分占据韩、魏的土地。这次合纵取得了一定的胜利，但是这个时候齐国内部出现了矛盾，孟尝君流亡魏国，齐国跟魏国开始交恶，同时齐国开始伐燕，不再与秦国为敌，秦国也主动和齐国交好，第二次合纵就这么结束了。公元前287年，在著名的纵横家苏秦极力的劝说下，齐湣王采纳了苏秦的意见，联合燕、赵、韩、魏等国一起伐秦。这次合纵逼迫秦昭王归还了魏、赵的部分土地。然而齐湣王联合伐秦的目的在于侵占宋国。在秦昭王让出土地之后，齐国就发动了灭宋战争。齐国此举引起诸国的恐慌，第三次合纵也随之流产。​公元前257年，秦军已经围困赵都邯郸三年之久，赵国竭尽全力抵御秦国的入侵。赵国大力展开外交活动，向诸国求援。但是在秦国的威慑下，诸国并不敢轻举妄动。再平原君、信陵君、春申君的努力下，诸国最终联合在一起，在邯郸城下击破秦军。但是邯郸之围刚解，合纵就宣告破产。楚国去灭鲁国，魏国开始向东发展，燕赵则陷入混战。第五次合纵发生在公元前247年，秦国不断的吞并三晋的土地，秦国的边境已经快要接近魏国的国都大梁了。在这样的形势下，信陵君再一次发动联合抗秦。这次合纵促使各国出兵救魏，击败秦将蒙骜。但是在此之后，秦王用计使得信陵君的兵权被魏王解除，这次合纵也以流产告终。最后一次合纵发生在公元前241年，这时候的秦国已经灭掉了东周跟西周。秦国的版图已经和齐国接壤，把韩、赵、魏三国从中拦腰截断。这时候的秦国已经是东方六国的巨大威胁了，在这样的情况之下，韩、赵、魏、楚、燕五国再次联合在了一起，由庞煖率领五国军队再次抗秦。但是秦国刚开始出兵反击，楚国就率先逃跑，其他四国军队也纷纷溃散。从此之后，关东六国再也没能组织起统一的抗秦行动。